2024年诺贝尔生理医学奖揭晓：表彰“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”
2024-10-07
渥太华微生活
来源：科学网
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2024年诺贝尔生理医学奖揭晓：表彰“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”
北京时间10月7日下午5点30分许，2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家Victor Ambros和Gary Ruvkun获奖，以表彰他们“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”。
2024年的诺贝尔奖单项奖金为1100万瑞典克朗，与2023年持平，合人民币744.117万元。
今年的诺贝尔奖授予了两位科学家，以表彰他们发现了调控基因活动的基本原理。
储存在我们染色体中的信息就像是我们体内所有细胞的说明书。每个细胞都包含相同的染色体，所以每个细胞都包含完全相同的一组基因和完全相同的一组指令。然而，不同的细胞类型，如肌肉细胞和神经细胞，有非常不同的特征。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择相关的指令。这确保了在每种细胞类型中只有正确的一组基因是活跃的。
Victor Ambros和Gary Ruvkun对不同类型的细胞是如何发育的很感兴趣。他们发现了microRNA，这是一类新的微小RNA分子，在基因调控中起着至关重要的作用。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，这种原理对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已经知道，人类基因组编码超过1000个microRNAs。他们的惊人发现揭示了基因调控的一个全新维度。事实证明，microRNA对生物体的发育和功能至关重要。
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必要的调控
今年诺贝尔生理学或医学奖的重点是发现细胞中用于控制基因活动的重要调节机制。遗传信息通过一个叫做转录的过程从DNA流向信使RNA （mRNA），然后进入细胞机器生产蛋白质。在那里，mRNA被翻译，蛋白质根据储存在DNA中的遗传指令被制造出来。自20世纪中期以来，一些最基本的科学发现已经解释了这些过程是如何运作的。
我们的器官和组织由许多不同类型的细胞组成，它们的DNA中都储存着相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞表达独特的蛋白质。这是如何做到的？答案在于基因活动的精确调控，以便在每种特定的细胞类型中只有正确的一组基因是活跃的。例如，这使得肌肉细胞、肠细胞和不同类型的神经细胞能够执行它们的特殊功能。此外，基因活动必须不断微调，以使细胞功能适应我们身体和环境的变化。如果基因调控出错，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫等严重疾病。因此，了解基因活性的调控是数十年来的一个重要目标。
遗传信息从DNA流动到mRNA再到蛋白质。人体内所有细胞的DNA中都储存着相同的遗传信息。这需要对基因活动进行精确的调控，以便在每种特定的细胞类型中只有正确的一组基因是活跃的。图片来源：诺贝尔生理学或医学奖委员会。
20世纪60年代，研究表明，被称为转录因子的特殊蛋白质可以结合到DNA的特定区域，并通过决定产生哪些mRNA来控制遗传信息的流动。从那时起，成千上万的转录因子被鉴定出来，在很长一段时间里，人们认为基因调控的主要原理已经解决了。然而，在1993年，今年的诺贝尔奖获得者发表了意想不到的发现，描述了基因调控的一个新水平，结果证明其在整个进化过程中是非常重要和保守的。
小蠕虫研究带来重大突破
20世纪80年代末，Victor Ambros 和Gary Ruvkun是获得2002年诺贝尔奖的Robert Horvitz实验室的博士后。在Horvitz的实验室里，他们研究了一种相对不起眼的1毫米长的蛔虫，即秀丽隐杆线虫。尽管体积很小，秀丽隐杆线虫拥有许多特殊的细胞类型，如神经和肌肉细胞，这些细胞也存在于更大、更复杂的动物中，这使它成为研究多细胞生物中组织如何发育和成熟的有用模型。Ambros和Ruvkun对控制不同遗传程序激活时间的基因感兴趣，这些基因确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了蠕虫的两种突变株，lin-4和lin-14，它们在发育过程中表现出基因程序激活时机上的缺陷。两位获奖者想要识别突变基因并了解它们的功能。Ambros先前已经证明lin-4基因似乎是lin-14基因的负调控因子。然而，lin-14活性如何被阻断尚不清楚。Ambros和Ruvkun对这些突变体及其潜在的关系很感兴趣，并着手解开这些谜团。
（A）秀丽隐杆线虫是了解不同细胞类型如何发育的有用模式生物。（B）Ambros和Ruvkun研究了lin-4和lin-14突变体。Ambros已经证明lin-4似乎是lin-14的负调节因子。（C）Ambros发现lin-4基因编码一种微小的RNA（microRNA），它不编码蛋白质。Ruvkun克隆了lin-14基因，两位科学家意识到lin-4 microRNA序列与lin-14 mRNA中的互补序列相匹配。图片来源：诺贝尔生理学或医学奖委员会。
博士后研究结束后，Victor Ambros在哈佛大学新成立的实验室里分析了lin-4突变体。依次绘制使基因克隆成为可能，并带来了意想不到的发现。lin-4基因产生了一个异常短的RNA分子，缺乏蛋白质生产的代码。这些令人惊讶的结果表明，这个来自lin-4的小RNA负责抑制lin-14。这是怎么实现的呢?
同时，Gary Ruvkun在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室研究了lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控的功能不同，Ruvkun表明lin-4并没有抑制lin-14 mRNA的产生。这种调节似乎发生在基因表达过程的后期，通过关闭蛋白质生产。实验还发现lin-14 mRNA中有一个片段是lin-4抑制lin-14所必需的。两位获奖者比较了他们的发现，得出了一个突破性的发现。短的lin-4序列与lin-14 mRNA关键片段的互补序列相匹配。Ambros和Ruvkun进一步的实验表明，lin-4 microRNA通过结合其mRNA中的互补序列来关闭lin-14，从而阻断lin-14蛋白的产生。一种新的基因调控原理被发现了，它是由一种以前未知的RNA——microRNA介导的！1993年，研究结果以两篇文章发表在《细胞》杂志上。
这一发现最初让整个科学界噤若寒蝉。尽管结果很有趣，但这种不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫的特性，可能与人类和其他更复杂的动物无关。2000年，当Ruvkun的研究小组发表了他们发现的另一种由let-7基因编码的microRNA时，这种看法发生了变化。与lin-4不同，let-7基因是高度保守的，并且在整个动物王国中都存在。这篇文章引起了极大的兴趣，在接下来的几年里，数百种不同的microRNA被鉴定出来。今天，我们知道人类有一千多个不同的microRNA基因，microRNA对基因的调控在多细胞生物中是普遍存在的。
Ruvkun克隆了第二个编码microRNA的基因let-7。该基因在进化过程中是保守的，现在已知microRNA调控在多细胞生物中是普遍存在的。图片来自：诺贝尔生理学或医学奖委员会。
除了新microRNA的定位之外，几个研究小组的实验还阐明了microRNA如何产生并递送到受调节mRNAs中的互补靶序列的机制。microRNA的结合导致蛋白质合成的抑制或mRNA的降解。有意思的是，一个microRNA可以调节许多不同基因的表达，反之，一个基因可以被多个microRNA调节，从而协调和微调整个基因网络。
在植物和动物中，用于生产功能性小RNA的细胞机制也用于生产其他小RNA分子，比如作为保护植物免受病毒感染的一种手段。2006年获得诺贝尔奖的Andrew Z. Fire和Craig C. Mello描述了RNA干扰，即通过向细胞中添加双链RNA使特定的mRNA分子失活。
具有深远生理意义的微小RNA
Ambros和Ruvkun首先揭示了microRNA对基因的调控作用，这种作用已经存在了数亿年。这一机制使得越来越复杂的生物体得以进化。我们从基因研究中知道，没有microRNA，细胞和组织就不能正常发育。microRNA的异常调节可能导致癌症，在人类中发现了编码microRNA的基因突变，导致先天性听力丧失、眼睛和骨骼疾病等疾病。产生microRNA所需的一种蛋白质的突变会导致DICER1综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。
Ambros和Ruvkun在秀丽隐杆线虫上的开创性发现出乎意料，揭示了基因调控的新维度，这对所有复杂的生命形式都至关重要。
microRNAs的开创性发现出乎意料，揭示了基因调控的新维度。图片来自：诺贝尔生理学或医学奖委员会。
获奖者简历
Victor Ambros，1953年出生于美国新罕布什尔州汉诺威。1979年从美国麻省理工学院获得博士学位，1979-1985年在麻省理工学院做博士后。他于1985年成为哈佛大学PI。1992年至2007年，他任美国达特茅斯医学院教授，目前是美国麻省大学医学院的自然科学教授。
Gary Ruvkun，1952年出生于美国加州伯克利。1982年从美国哈佛大学获得博士学位，1982年至1985年在美国麻省理工学院做博士后。他于1985年成为麻省总医院和哈佛医学院的PI，目前是遗传学教授。
过去10年诺贝尔生理学或医学奖得主名单
2023年——美国科学家Katalin Karikó和Drew Weissman获奖，获奖理由是“发现核苷基修饰，开发出了有效的对抗COVID-19的mRNA疫苗”。
2022年——瑞典科学家Svante P??bo获奖，获奖理由是“在已灭绝古人类基因组和人类进化方面的发现”。
2021年——美国科学家David Julius、Ardem Patapoutian获奖，获奖理由是“发现温度和触觉的受体”。
2020年——美英三位科学家Harvey J. Alter、Michael Houghton和Charles M. Rice获奖，获奖理由是“发现丙型肝炎病毒”。
2019年——美英三位科学家William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza获奖，获奖理由是“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。
2018年——美国科学家James P. Allision和日本科学家Tasuku Honjo获奖，获奖理由是“发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法”。
2017年——三位美国科学家Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young获奖，获奖理由是“发现了调控昼夜节律的分子机制”。
2016年——日本科学家Yoshinori Ohsumi获奖，获奖理由是“发现了细胞自噬机制”。
2015年——中国科学家屠呦呦获奖，获奖理由是“有关疟疾新疗法的发现”；另外两位获奖科学家为爱尔兰的William C. Campbell和日本的Satoshi ōmura，获奖理由是“有关蛔虫寄生虫感染新疗法的发现”。
2014年——美国及挪威三位科学家John O'Keefe、May-Britt Moser和Edvard I. Moser获奖，获奖理由是“发现构成大脑定位系统的细胞”。
诺贝尔生理学或医学奖小知识
——从1901年到2023年，诺贝尔生理学或医学奖共颁发了114次。未颁发的9年分别是1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941、1942年。
——114次颁奖中，40次为单独获奖者，35次为2人共享，39次为3人共享。
——从1901年至2023年，共227人获奖。
——最年轻的获奖者是加拿大科学家Frederick G. Banting，1923年因“发现胰岛素”获奖，时年31岁。
——最年长的获奖者是美国科学家Peyton Rous，1966年因“发现肿瘤诱导病毒”获奖，时年87岁。
——227位诺贝尔生理学或医学奖得主中，有13位女性。分别是1947年的Gerty Cori、1977年的Rosalyn Yalow、1983年的Barbara McClintock、1986年的Rita Levi-Montalcini、1988年的Gertrude B. Elion、1995年的Christiane Nüsslein-Volhard、2004年的Linda B. Buck、2008年的Fran?oise Barré-Sinoussi、2009年的Elizabeth H. Blackburn和Carol W. Greider、2014年的May-Britt Moser、2015年的屠呦呦，以及2023年的Katalin Karikó。其中，Barbara McClintock独享当年的生理学或医学奖。
——截至2023年，无人获得过诺贝尔生理学或医学奖2次及以上。
——自1974年始，诺贝尔奖委员会章程明确规定，诺贝尔奖不颁发给去世科学家，除非去世发生在诺奖委员会发布获奖公告之后。2011年诺贝尔生理学或医学奖是迄今为止唯一的例外。当时诺奖委员会发现，当年获奖者之一Ralph Steinman，在获奖消息公布三天前已经去世。诺奖委员会研究章程后宣布，诺贝尔奖仍然颁发给Ralph Steinman，因为组委会发布获奖公告时并不知晓他的去世消息。
——诺奖史上的“家庭”诺奖。
夫妇：Gerty Cori和Carl Cori夫妇获得1947年的诺贝尔生理学或医学奖；May-Britt Moser和Edvard I. Moser夫妇获得2014年的诺贝尔生理学或医学奖；
父子：Hans von Euler-Chelpin获得1929年的诺贝尔化学奖，其子Ulf von Euler获得1970年的诺贝尔生理学或医学奖；Sune Bergstr?m获得1982年的诺贝尔生理学或医学奖，其子Svante P??bo获得2022年的诺贝尔生理学或医学奖。
兄弟：Jan Tinbergen获得1969年的诺贝尔经济学奖，其弟Nikolaas Tinbergen获得1973年的诺贝尔生理学或医学奖。
